Związki nootropowe modulujące metabolizm acetylocholiny jako potencjalne induktory zaburzeń psychiatrycznych.

Związki nootropowe modulujące metabolizm acetylocholiny jako potencjalne induktory zaburzeń psychiatrycznych.

Nootropic compounds modulating acetylcholine metabolism as a potential psychiatric disorders inducers.

Donat Janeta

Streszczenie:

Środki nootropowe są łatwodostępną grupą związków, które mogą ingerować w wysoce złożoną i delikatną neurochemię mózgu. Niektóre z nootropów, które zarejestrowane są jako suplementy diety, mogą wykazywać silne działanie farmakologiczne, co budzi uzasadniony niepokój. Osoby przyjmujące środki nootropowe często nie są świadome tego, że nienadzorowane i bezzasadne stosowanie tych substancji może nie tylko okazać się nieskuteczne, ale też niebezpieczne dla zdrowia stosującego. Środki nootropowe są wysoce heterogenną i liczną grupą związków chemicznych. Jednymi z najczęściej stosowanych nootropoów są substancje wpływające na metabolizm acetylocholiny. W niniejszej pracy poruszona zostanie kwestia potencjalnych działań niepożądanych, które wynikają ze stosowania środków takich jak prekursory choliny oraz inhibitory acetylocholinesterazy.

słowa kluczowe: nootropy, acetylocholina, psychiatria, zaburzenia, depresja, niepokój

Abstract:

Nootropic agents are easily obtainable compounds which may interfere with highly complex and delicate brain neurochemistry. Some of them are registered as dietary supplements and possess strong pharmacological potential which raise reasonable doubts. People ingesting nootropics are very often unaware that unsupervised and unfounded usage of those compunds may be not only ineffective but also harmful. Nootropics are highly heterogenic and large group of substances. The most widely used nootropic agents are those that modulate metabolism of acetylcholine. In this article we discuss possible induction of psychiatric disorders mediated by usage of compounds such as choline precursors and acetylcholinesterase inhibitors.

keywords: nootropics, acetylcholine, psychiatry, disorders, depression, anxiety

Wprowadzenie

Stosowanie środków nootropowych zyskało w ostatnich latach na popularności. Łatwa dostępność nootropików i możliwość ich zakupu za pośrednictwem sieci sprawia, że są one często stosowane przez osoby młode, chcące poprawić swoje funkcje poznawcze. Niektóre ze związków nootropowych posiadają silne właściwości farmakologiczne, przez co stosowanie ich bez nadzoru lekarza może prowadzić do wystąpienia szczególnych działań niepożądanych. Środki o stosunkowo bezpiecznym profilu działania także mogą przyczynić się do wystąpienia niepożądanych efektów. Wynika to z powodu ingerencji w równowagę stężeń neuroprzekaźników w poszczególnych partiach mózgowia. Rejestracja tego typu związków jako suplementy diety może więc budzić kontrowersje. Niejednokrotnie związki, posiadające w niektórych krajach status leku wydawanego na receptę, w innych krajach sprzedawane są jako suplementy diety. Zastrzeżenia może budzić też fakt, że sprzedawane w sieci środki nootropowe nie spełniają wyśrubowanych norm produkcji leków, przez co produkt może być zanieczyszczony, zawierać ilość związku niepokrywającą się z deklaracją producenta lub stanowić zupełnie inny związek. W niniejszej pracy przedstawiony zostanie potencjalny związek występowania zaburzeń depresyjnych oraz lękowych, które mogą być indukowane przez wzmożenie przewodnictwa cholinergicznego w mózgowiu.

Środki nootropowe

Nootropiki są związkami, których stosowanie ma na celu poprawienie funkcji poznawczych pacjentów. Jako leki stosuje się je m.in. w początkowych fazach choroby Alzheimera, u pacjentów po przebytym udarze mózgu oraz u osób starszych [1]. Termin „nootropy” został ukuty w roku 1972 [2], kiedy to doszło do wykazania prokognitywnego działania piracetamu [ryc. 1] [2]. Odkrycie prokognitywnych właściwości piracetamu doprowadziło do syntezy jego analogów.

nootropy
Ryc. 1. Piracetam oraz jego analogi.. Mimo zachowania centralnego układu 2-pirolidonu w każdej z cząsteczek, racetamy mogą być silnie modyfikowane w pozycji 1 oraz 4. Przekłada się to na ich odmienne właściwości farmakologiczne. Przykładowo: grupę 1 stanowią racetamy stosowane jako leki prokogitywnę, grupę 2 stanowią racetamy o właściwościach przeciwpadaczkowych [3].
Źródło: Malykh, A. G., & Sadaie, M. R. (2010). Piracetam and Piracetam-Like Drugs. Drugs, 70(3), 287–312.

 Ogrom związków nootropowych i ich wysoka różnorodność stwarzają problemy w utworzeniu jasnej, precyzyjnej klasyfikacji. Poniżej przedstawiony zostanie przykładowy podział nootropików [4]:

  1. Racetamy, w których centralną część cząsteczki stanowi rdzeń 2-pirolidonu (butyrolaktamu)
  2. Ampakiny, będące pochodnymi benzamidu
  3. Leki modulujące metabolizmy acetylocholiny oraz jej prekursory
  4. Syntetyczne pochodne witamin grupy B
  5. Leki pochodzenia naturalnego
  6. Peptydy

Powyższa klasyfikacja łączy systematyzację strukturalną z systematyzacją pochodzenia substancji. Jest to dość wygodny sposób klasyfikacji, jednakże nie jest on w pełni jednoznaczny pod kątem farmakologicznym. Przykładowo: piracetam oraz aniracetam wykazują m.in. działanie charakterystyczne dla grupy ampakin tj. prowadzą do allosterycznej modulacji receptora AMPA [5]. Istnieje mnogość podobnych przykładów, w których związek z jednej grupy wykazuje działania charakterystyczne dla grupy innej. Mając na uwadze fakt heterogenności nootropów powyższe sklasyfikowanie wydaje się dość logiczne i akceptowalne.

Metabolizm acetylocholiny

 Acetylocholina jest pierwszym ze zidentyfikowanych neuroprzekaźników w historii neuronauki [6]. Stanowi ona główny przekaźnik w transmisji obwodowego, autonomicznego i jelitowego układu nerwowego [7]. Acetylocholina (ACh) jest syntezowana w cytoplazmie neuronów cholinergicznych, a jej synteza przebiega przy udziale acetylotransferazy cholinowej (ChAT). Substratami dla katalizowanej przez ChAT reakcji syntezy są cholina oraz acetylo-koenzym A (acetylo-CoA). Acetylocholina jest transportowana przez pęcherzykowy transporter acetylocholiny (VAChT) z cytozolu do pęcherzyków synaptycznych [8][9]. Pomimo faktu, że neurony cholinergiczne są w stanie syntezować cholinę de novo, to proces ten pokrywa tylko ułamek „zapotrzebowania” na nią. Wobec tego cholina musi być dostarczana egzogennie tj. w postaci pokarmu. Źródłem drugiego z substratów, jakim jest acetylo-CoA, są mitochondria [10][11]. Rozkład acetylocholiny przebiega przy udziale acetylocholinesterazy (w mniejszym stopniu butyrylocholinesterazy), która rozkłada ją na cholinę oraz kwas octowy. Powstała w wyniku rozkładu cholina ulega wychwytowi zwrotnemu ze szczeliny synaptycznej i jest transportowana do komórki presynaptycznej celem ponownej acetylacji [12].

acetylocholina
Ryc. 2. Schemat przedstawiający przemiany choliny. Ilustrację zaczerpnięto z publikacji Dulawa, S. C., & Janowsky, D. S. (2018). Cholinergic regulation of mood: from basic and clinical studies to emerging therapeutics. Molecular Psychiatry, 24(5), 694–709.

Sygnalizacja cholinergiczna i rola acetylocholiny w mózgowiu

Acetylocholina przewodzi sygnały za pośrednictwem dwóch typów receptorów: metabotropowego receptora muskarynowego (mAChR) oraz jonotropowego receptora nikotynowego (nAChR) [13][14]. Receptory muskarynowe związane są z białkami Gq (podtypy M1, M3, M5), które aktywują fosfolipazę C lub białkami Gi/o (podtypy M2 i M4), hamującymi cyklazę adenylową [14].  W mózgowiu mAChRs zlokalizowane są zarówno pre jak i postsynaptycznie, co powoduje możliwość wywierania dużej gamy efektów fizjologicznych. Przykładowo, presynaptyczne M2/M4 mogą pełnić funkcję autoreceptora hamującego [15][16] i zmniejszać wydzielanie glutaminianu [17][18]. Receptory M1/M5 mogą z kolei stymulować wydzielanie dopaminy [19] oraz prowadzić do pobudzenia neuronów układu piramidwego [15][20]. Receptory nikotynowe (nAChRs) pełnią funkcję nieselektywnych kanałów jonowych [21]. Mimo tego, że neuromodulatory przejawiają zazwyczaj metabotropowy mechanizm sygnalizacji, to działanie jonotropowych nAChRs również wykazuje charakter neuromodulujący [22]. Stymulacja receptorów nikotynowych może prowadzić do zwiększenia wydzielania przekaźników takich jak glutaminian, GABA, dopamina, noradrenalina czy serotonina [23][24]. Mózgowa acetylocholina wpływa na pobudliwość neuronalną, transmisję synaptyczną, indukcję plastyczności synaptycznej, koordynację sieci neuronalnych  oraz odpowiada za proces długotrwałego pobudzenia synaptycznego [25]. Przedstawione powyżej informacje dobitnie potwierdzają fakt złożoności chemii mózgu oraz wzajemnych oddziaływań pomiędzy neuroprzekaźnikami.

Mechanizm działania wybranych związków procholinergicznych

Związki procholinergiczne są powszechnie stosowaną, ordynowaną niejako „z urzędu”, grupą leków prokognitywnych. Popularność tych substancji wynika z ogólnej akceptacji teorii cholinergicznej zaburzeń funkcji poznawczych. Mimo tego faktu dokładny i ściśle określony mechanizm prokognitywnego działania acetylocholiny jest nie do końca poznany. Szerzej o mieszanej słuszności teorii cholinergicznej traktuje m.in. J. J. Buccafusco w pracy The cholinergic hypothesis – past and present [26]. Celem niniejszej pracy nie jest ewaluacja hipotezy cholingergicznej, ale wykazanie potencjalnej indukcji zaburzeń psychiatrycznych, spowodowanych nadmiernym stężeniem mózgowej acetylocholiny, wynikającym ze stosowania środków modulujących stężenia tego przekaźnika.

1. Alfosceran choliny [ryc. 2] jest związkiem drugiej generacji prekursorów choliny. W ustroju ulega on rozkładowi do choliny i  glicerofosforanu. Dzięki szybkiemu osiąganiu wysokiego stężenia w osoczu oraz neutralności ładunku elektrochemicznego cholina uwalniania w wyniku rozszczepienia alfosceranu jest w stanie przenikać przez barierę krew-mózg. Umożliwia to jej udział w syntezie acetylocholiny w mózgu [27]. Skutkuje to w zwiększeniu aktywacji układu cholinergicznego, która spowodowana jest wzmożoną syntezą i wydzielaniem ACh w mózgowiu [28]. Alfosceran choliny jest również prekursorem dla syntezy fosfolipidów mózgowych, które są w stanie zwiększyć biodostępność acetylocholiny [29][30]. Finalnie może zapobiegać to niekorzystnym, wiekozależnym zmianom mikroanatomicznym [31]. Alfosceran choliny  może poprawiać funkcje poznawcze pacjentów z zespołami otępiennymi o pochodzeniu neurodegeneracyjnym lub naczyniowym [32][33][34].

2. Cytokolina (CDP-cholina, 5’-cytydynodifosfocholina), podobnie jak alfosceran choliny, jest związkiem prekursorowym drugiej generacji [27]. Jako lek używana jest w ponad dwudziestu krajach. Cytokolina znalazła zastosowanie u pacjentów po przebytych udarach mózgu, uszkodzeniach głowy oraz w chorobie Parkinsona (cytokolina stanowi w tym wypadku lek wspomagający) [35]. CDP-cholina jest naturalnie występującym w ustroju związkiem. Stanowi ona produkt pośredni w syntezie fosfatydylocholiny [ryc. 3], tj. głównego fosfolipidu błonowego neuronów [36]. Podana egzogennie (dotyczy to podania doustnego i dożylnego) cytokolina jest hydrolizowana, absorbowana jako cholina i cytydyna a następnie rezyntesowana przez fosfocholino cytydylotransferazę [37]. Należy nadmienić, że osoczowa frakcja cytydyny transformowana jest w mózgu do fosforanu urydyny, który z kolei zostanie przekształcony na poziomie neuronalnym do trójfosforanu cytydyny [38].  Efekty farmakologiczne, które wywiera cytokolina, są dość podobne do tych, które wywiera alfosceran choliny. Monofosforan urydyny również używany jest jako związek prokognitywny. W kontekście ingerencji w szlak Kennedy’ego wykazuje on bliźniaczo podobny mechanizm działania względem cytokoliny [39][40]. 

 

cytokolina szlak
Ryc. 3. Szlak Kennedy’ego Oprócz właściwości wzmagających przewodnictwo cholinergiczne cytokolina uczestniczy w biosyntezie fosfolipidów tj. fosfatydylocholiny. Podczas tworzenia schematu bazowano na rycinie z publikacji Williama T. Wicknera: Eugene Patrick Kennedy, 1919–2011. Proceedings of the National Academy of Sciences Nov 2011, 108 (48) 19122-19123

3. Galantamina jest alkaloidem, który po raz pierwszy został wyizolowany z cebulek śnieżyczki przebiśnieg (Galanthus nivalis) [41]. Mechanizm działania galantaminy opiera się na odwracalnej i kompetycyjnej inhibicji acetylocholinesterazy. Przypisywano jej także działanie modulujące wobec presynaptycznych receptorów nikotynowych [42]. Rzeczona pozytywna allosteryczna modulacja receptorów nikotynowych (α4β2/α7) została w ostatnim czasie podważona [43], wobec czego alkaloid ten rozpatrywany będzie jako „zwykły” inhibitor acetylocholinesterazy. Skuteczność galantaminy jako AchEI jest porównywalna do innych leków z tej grupy [44][45]. Galantamina metabolizowana jest przy udziale enzymów cytrochromu p450: CYP2D6 oraz CYP3A4 [46], co stwarza możliwość do wystąpienia licznych interakcji międzylekowych. Jej metabolity, tj. epigalantamina oraz galantaminon, wykazują pomijalne działanie farmakologiczne (>130 w stosunku do galantaminy) [47]. Galantamina znalazła zastosowanie głównie jako lek prokognitywny wspomagający farmakoterapię szerokiej gamy zaburzeń otępiennych [41].

4. Racetamy nowej generacji [ryc. 4] o nie do końca jasnym mechanizmie działania, do których należą m.in. nefiracetam, fasoracetam oraz koluracetam.

racetamy
Wzory strukturalne racetamów nowej generacji. Cząsteczki tych związków nadal posiadają jako rdzeń układ 2-pirolidonu, jednak w odniesieniu do substancji pierwotnej, za jaką można uznać piracetam, modyfikacje strukturalne są wprost ogrome. Oczywistym jest więc to, że „ewolucja” strukturalna bazowego piracetamu pociągnęła za sobą zmianę profilu farmakologicznego. Źródło: Malykh, A. G., & Sadaie, M. R. (2010). Piracetam and Piracetam-Like Drugs. Drugs, 70(3), 287–312.

Niestety, odnośnie wyżej wyeminionych racetamów wiemy bardzo niewiele, a wiedza ta nie jest wystarczająca do wysnuwania jednoznacznych i klarownych wniosków. Należy jednak podkreślić, że racetamy mogą oddziaływać na inne układy przekaźników. Wobec tego do rodziny racetamów należy podejść wybitnie indywidualnie i przyglądać się mechanizmowi działania jednostkowo.

W kontekście niniejszej pracy: od strony farmakologicznej najlepiej poznanymi racematami wydają się być koluracetam oraz nefiracetam. Koluracetam (MKC-231) jest silnym aktywatorem wychwytu choliny (ang. HACU, High Affinity Choline Uptake). Według niektórych badaczy nasilenie tego typu wychwytu ma za zadanie ominięcie wąskiego gardła w syntezie neuronalnej acetylocholiny [48][49].

Odnosząc się bezpośrednio i ściśle do tematu artykułu. Najciekawszym związkiem wydaje się być nefiracetam, który miał być w założeniu lekiem antydemencyjnym (demencja pochodzenia naczyniowego oraz alzheimerowskiego). W badaniach przeprowadzonych na kulturach komórkowych wykazano, że już w bardzo niskich stężeniach (0.1-1 nmol/l) prowadził on do nasilenia przewodnictwa w cholinergicznych neuronach nikotynowych kory mózgu [50][51]. W odniesieniu do ludzi wiemy stosunkowo niewiele, ponieważ wyniki drugiej fazy badań klinicznych nie zostały upublicznione. Ze szczątkowych informacji na temat zastosowania nefiracetamu u ludzi wiadomo, że trwająca 12 tygodni administracja tego związku nie prowadziła do zauważalnej poprawy zdolności poznawczych wśród badanych (pacjenci powylewowi ze stwierdzoną depresją) [52]. Co więcej, u badanych zaobserwowano nasilenie apatii [53]. Jest to o tyle interesujące, że poglębienie apatii może mieć podstawy w zwiększonym stężeniu mózgowej acetylocholiny. 

peptydy sklep

Peptydy i inne wysokiej jakości produkty zwiększające efektywność mózgu znajdziesz w sklepie HQ-Peptides.

Zarys roli acetylocholiny w zaburzeniach psychiatrycznych

Już w latach 50. ubiegłego wieku sugerowano, że nadmiar acetylocholiny w obrębie mózgowia może prowadzić do zaburzeń o charakterze psychiatrycznym [54][55][56]. W 1950 Rowntree i współpracownicy stwierdzili, że pacjenci ze zdiagnozowaną chorobą afektywną dwubiegunową (ChAD), którzy zostali wystawieni na działanie diizopropylo-fluorofosforanu (DFP; insektycyd nieodwracalnie blokujący acetylocholinesterazę), wykazywali zmniejszone objawy maniakalne i zwiększone objawy depresyjne [54]. Co więcej, podanie DFP pacjentom zdrowym lub ze zdiagnozowaną depresją prowadziło nie tylko do indukcji/nasilenia depresji, ale też do wystąpienia objawów psychotycznych [55][56]. W latach 70. badania nad wpływem acetylocholiny zostały szerzej zakrojone. Bardzo dobrze udokumentowano wpływ fizostygminy na przebieg ChAD oraz depresji [57][58][59]. Fizostygmina, jako inhibitor acetylocholinesterazy o wyraźnym działaniu ośrodkowym, prowadziła do „przesunięcia” spektrum ChaD w stronę hipomanii oraz znacznie nasilała depresję u pacjentów jednobiegunowych. Efekty ośrodkowego nadmiaru acetylocholiny objawiały się nasileniem apatii, osłabieniem zdolności poznawczych oraz spowolnieniem psychoruchowym [57]. Interesujący jest również fakt, że u niektórych osób zdrowych fizostygmina prowadziła do indukcji zaburzeń depresyjnych [60][61][62]. Bardziej aktualne badania wydają się potwierdzać powyższe obserwacje. Przykładowo, starsi pacjenci, u których stwierdzono zaburzenia funkcji poznawczych w stopniu lekkim, wykazują zwiększone ryzyko wystąpienia depresji podczas leczenia donepezilem [63][64]. Ciekawej obserwacji dokonano również podczas badania stężeń acetylocholinesterazy w erytrocytach osób zamieszkujących tereny wiejskie (możliwa ekspozycja na organiczne związki fosforu), u których zdiagnozowano ciężkie epizody depresji [65]. Stężenie enzymu było odwrotnie skorelowane z liczbą prób samobójczych oraz „poziomem beznadziejności” (ang. hopelessness levels) [65]. Wracając do niejako modelowej fizostygminy. Depresjogenne działanie tego związku można znieść poprzez podanie atropiny [66] lub skopolaminy [67] (antycholinergiki wykazujące działanie ośrodkowe). Na uwagę zasługuje również to, że indukowane przez fizostygminę zaburzenia depresyjne i lękowe, mogą zostać zniesione po odpowiednio długiej administracji fluoksetyny, będącej inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) [68]. U badanych gryzoni obserwowano zwiększenie aktywności cholinesterazy w obrębie całego mózgowia, jednak było ono najbardziej wyraźne w hipokampie [68]. U ludzi przeprowadzono badanie, w którym porównano skuteczność citalopramu (40 mg) i citalopramu (40mg) podawanego z bromowodorkiem skopolaminy (1 mg). Podczas trwającego 6 tygodni badania wykazano, że koadministracja skopolaminy (65%) prowadziła do znaczącego zmniejszenia objawów depresji w stosunku do stosowanego samodzielnie citalopramu (20%) [69].

Szlaki cholinergiczne – potencjalne mechanizmy indukcji zaburzeń psychiatrycznych

Jeszcze raz należy podkreślić, że chemia mózgu jest zagadanieniem niezwykle złożonym. W przypadku każdego neuroprzekaźnika musimy odnieść się do wielu struktur mózgowia. Metabolizm acetylocholiny w obrębie hipokampu jest punktem zaczepienia wielu prac naukowych, przez co nieopatrznie można pominąć inne struktury, które mogą być w kontekście teorii acetylocholinowej równie ważne. Wiemy, że oprócz hipokampu obserwuje się zmiany stężenia acetylocholiny m.in. w ciele migdałowatym, prążkowiu/jądrze półleżącym oraz korze przedczołowej [70]. 

  Pomimo tego, że zwiększone stężenie acetylocholiny w obrębie hipokampu może działać prodepresyjnie i proanksjogennie [68] – zmiany w przewodnictwie cholinergycznym dotykają innych obszarów mózgowia. Stres indukuje wydzielanie ACh w hipokampie i korze przedczołowej [71], ale nie prowadzi do zauważalnych zmian w ciele migdałowatym [72]. Brak obserwowalnych zmian w ciele migdałowatym może wynikać z tego, że jest ono unerwione przez komórki, które w stanie podstawowym są wysoce aktywne [73], przez co dalsze zwiększenie stężenia ACh w komórkach ciała migdałowatego jest niemożliwe (wyjściowo wysokie stężenie acetylocholiny). W odpowiedzi na stes możemy zaobserwować również zmniejszenie stężenia acetylocholiny w prążkowiu/jądrze półleżącym (zahamowanie działania interneuronów cholinergicznych) [74].

W przypadku korzy przedczołowej możemy zaobserwować zwiększenie stężenia ACh podczas „ulgi od stresu” (ang. stress relief) [72]. Możemy stwierdzić, że sygnalizacja cholinergiczna w obrębie mózgowia jest zależna od wyjściowych stężeń przekaźnika (ciało migdałowate i prążkowie) oraz od tego, w jakie procesy zaangażowane są dane części mózgowia (unikanie stresu, procesy adaptacyjne). Po raz kolejny podkreślając: rozpatrywanie przekaźnictwa jest kwestią wyjątkowo złożoną.

stres a acetylocholin
Ryc. 5. Wpływ stresu na zmiany w metabolizmie acetylocholiny. Wystawienie na działanie stresu prowadzi do zwiększenia stężenia ACh w hipokampie oraz korze przedczołowej (PFC); obserwuje się niewielki wpływ na stężenie ACh w ciale migdałowatym (wyjściowo wysokie stężenie ACh) i spadek stężenia w prążkowiu/jądrze półleżącym. W przypadku PFC dochodzi do zwiększenia stężenia ACh również w odpowiedzi na usunięcie stresora. Przewlekły stres prowadzi do negatywnej modulacji przewodnictwa cholinergicznego, które wypadkowo może prowadzić do zaburzeń takich jak depresja oraz stany lękowe. Krótkotrwały i „ostry” stres indukuje szlaki, które promują procesy uczenia się i zmianę zachowania, która w przyszłości pomoże unikać stresorów.
Schemat zaczerpnięto z publikacji Higley, M. J., & Picciotto, M. R. (2014). Neuromodulation by acetylcholine: examples from schizophrenia and depression. Current Opinion in Neurobiology, 29, 88–95.

Wpływ procholinergików na biomarkery depresji

Wielokrotnie wykazano, że związki procholinergiczne (w tym inhibitory acetylocholinesterazy i agoniści muskarynowi) wpływają na zwiększenie ekspresji biomarkerów związanych z zaburzeniami nastroju. Do biomarkerów depresji należą m.in. zaburzenia neuroendokrynne, dysfunkcje architektury snu oraz odbiegająca od normy średnica źrenic [75]. Wśród pacjentów ze stwierdzonymi zaburzeniami nastroju o charakterze depresji obserwuje się m.in.:

  • zwiększenie osoczowego stężenia ACTH (badania z supresją indukowaną deksametazonem lub metyraponem) [76][77]
  • zwiększenie osoczowego stężenia kortyzolu [78][79]
  • zwiększenie osoczowego stężenia beta-endorfin [80][81]

Podanie fizostygminy, będącej inhibitorem acetylocholinesterazy, skutkuje wystąpieniem bliźniaczo podobnych efektów [62][82]. Ciekawym faktem jest to, że stężenie ACTH oraz kortyzolu obserwowano u kobiet z historią depresji, ale nie u mężczyzn [83]. Może to sugerować, że farmakoterapia depresji powinna być zależna od płci.

W kontekście zaburzeń architektury snu obserwowano zmiany takie jak:

  • wydłużenie fazy REM [84][85][86][87]
  • zwiększenie „gęstości” fazy REM [84][85][86]
  • zaburzenie fazy snu wolnofalowego [84][85][86]
  • zaburzenie ciągłości snu [84][85][86][87]

Podobne zmiany zaobserwowano u pacjentów leczonych galantaminą [88], fizostygminą [89], donepezilem [90] oraz pilokarpiną [91]. W przeciwieństwie do leków cholinomimetycznych:  podanie skopolaminy prowadziło do odwrócenia, przynajmniej części, wyżej wymienionych efektów (m.in. zmniejszenia „gęstości” fazy REM) [92].

Podsumowanie

Słowa podsumowania należy zacząć od ponownego podkreślenia złożoności i wieloaspektowości neurochemii. Szczegółowe opisane szlaków i zależności, które dotyczą tylko jednego przekaźnika, wydłużyłoby wielokrotnie niniejszą pracę. Pominięty został związek acetylocholiny z innymi układami (dopaminergiczny, adrenergiczny, GABA, NMDA, serotoninergiczny). Nie zagłębiano się również w strukturalne aspekty receptorów cholinergicznych oraz szczegółowego łączenia się z nimi ligandów.

Praca ta ma charakter wysoce ogólny, jednak ma na celu wykazanie tego, że nieracjonalne przyjmowanie związków procholinergicznych może skutkować zaburzeniami nastroju. Modulatory metabolizmu acetylocholiny, niejednokrotnie silne, są powszechnie dostępne, a regulacja ich sprzedaży jest praktycznie zerowa. Dodatkowo, wydaje się, że układ cholinergiczny jest dobrym punktem zaczepienia dla syntezy związków przeciwdepresyjnych. 

Luźniej i w punktach

  • Tematyka pracy jest mocno teoretyczna. Niekoniecznie musicie się zgadzać z moim stanowiskiem. W zasadzie artykuł jest tym z rodzaju „kij w mrowisko”, więc wywołanie dyskusji było jednym z moich celów.
  • Na penwno moim celem nie było totalne zjechanie procholinergików i uznanie ich za grupę o wątpliwej skuteczności działania. Można odnieść takie wrażenie, ale wypracowałem swoja tezę, trzymałem się jej przez całą pracę i potwierdzałem ją papierami naukowymi. W każdym razie artykuł nie był pisany z doskoku i nie był napędzany nienawiścią do alfosceranu choliny.
  • Według mnie procholinergiki są grupą bardzo źle rozumianą. Za dużo odnoszenia się do hipokampu, za dużo pokładania wiary w ich niezbitą skuteczność prokognitywną, za mało uwzględniania reakcji osobniczych, za mało uwzględniania noradrenaliny. 
  • Suplementacja modulatorami metabolizmu acetylocholiny powinna być dokładnie przemyślana, jeżeli chcemy maksymalnej efektywności. Moim zdaniem, w przypadku dobrego tolerowania procholinergików, powinna ona odbywać się w krótkich i przerywanych cyklach (symulacja „ostrego” pompowania acetylocholiny; mam tu na uwadze rysunek nr 5). Powiedzmy, że tryb 3 dni on-3 dni off będzie dobrym punktem startowym.
  • Najlepszymi procholinergikami do symulowania reakcji fizjologicznych, które będą wspomagać procesy kognitywne, będą związki o bardzo krótkim okresie półtrwania. Ich zażywanie powinno być odpowiednio zgrane czasowo. Przyjmowanie powinno odbywać się w sytuacjach wymagających. Chodzi nam o uzyskanie ostrego i krótkiego peaku.
  • Jeżeli zaczynasz się pokładać, źle się myśli, pojawia się rozdrażnienie i masz gówniany humor, to natychmiast przestań jeść procholinergiki. Albo przegiąłeś, albo jesteś w grupie źle reagującej. Możliwym jest też to, że tylko aktualnie i przejściowo źle reagujesz, ponieważ mózg aktualnie ma wystarczająco efektywne przewodnictwo cholinergiczne (spróbuj kiedy indziej). 
  • Są jednostki, które wyjściowo mają wysokie stężenie acetylocholiny w mózgowiu. Nikt Wam tego nie zbada (znaczy zbada, tylko po co), ale wg chłopskich obserwacji są to ludzie, którzy bardzo szybko uczą się nowych rzeczy (nowe informacje, nowe wzorce ruchowe). Tutaj proszę mnie nie cytować, bo to moje luźne spostrzeżenia, które nie muszą być zgodne z nauką. Ta grupa ludzi tragicznie reaguje na podbicie acetylocholiny. Podobne rzeczy zauważył w swojej praktyce Christian Thibaudeau.
  • Istnieje bardzo mylne pojęcie odnośnie procesów uczenia się, zapamiętywania i podobnych rzeczy. Ludzie opowiadają o wzmocnieniach synaptycznych, ale nie mają bladego pojęcia o co im do końca chodzi.
  • Wracając do tematu procesu uczenia się: owszem, acetylocholina bierze w nim udział, ale konieczne jest zwiększenie jej stężenia w konkretnych częściach mózgowia. To nie jest tak, że mózg utopimy w acetylocholinie i za tydzień dostaniemy Nobla. Przewlekłe pompowanie acetylocholiny w cały mózg nie należy do najmądrzejszych pomysłów. No i nie możemy zapomnieć o części noradrenalinowej uczenia się.
  • Teoria cholinergiczna zespołów otępiennych bardzo mocno kuleje. Związki działające na układ naczyniowy mózgowia (np. winpocetyna), wspomagające metabolizm energetyczny neuronów (np. stary i dobry piracetam; winpocetyna również) czy antagoniści NMDA, wypadają  praktyce i na papierze korzystniej.
  • Dzikie sny po procholinergikach są zwiastunem tego, że najprawdopodobnej pieprzysz sobie architekturę snu. Kwestia spania nie wygląda tak, że wydłużenie jednej fazy jest spoko czy skrócenie innej jest złe. Polisomnograf (wykres spania) ma być proporcjonalny. Nie ma mniej i bardziej ważnej fazy snu.
  • Działając na jeden układ przekaźnictwa działasz również na inne. Zjedzenie procholinergika nie wpłynie tylko na metabolizm acetylocholiny. Ruszą się też inne rzeczy, a w tym wypadku można trochę nabroić w mózgu.
  • Dzięki za przeczytanie.

Literatura:

  1. Froestl W., Pfeifer A., Muhs A,. Cognitive Enhancers (Nootropics). Part 3: Drugs Interacting with Targets other than Receptors or Enzymes. Disease-modifying Drugs. JAD. 2013;34(1):1–114.
  2. Giurgea C., Salama M. Nootropic drugs. Progress in Neuro-Psychopharmacology. 1977;1(3–4):235–47.
  3. Levetiracetam Monograph for Professionals. Drugs.com
  4. Kumar K., Srija M,. Sandeep D.K., Ramisetty D., Gunda, S.M. (2016) Nootropics-memory boosters. Journal of Pharmaceutical Biology, 6(1), 14-19
  5. Ahmed AH., Oswald RE. Piracetam Defines a New Binding Site for Allosteric Modulators of α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic Acid (AMPA) Receptors. Journal of Medicinal Chemistry. 2010;53(5):2197–203
  6. Gold P. Acetylcholine: Cognitive and brain functions. Neurobiology of Learning and Memory. 2003;80(3):177
  7. Amenta F., Tayebati S. Pathways of Acetylcholine Synthesis, Transport and Release as Targets for Treatment of Adult-Onset Cognitive Dysfunction. Current Medicinal Chemistry. 2008;15(5):488–98
  8. Potter LT. Synthesis, storage and release of [14C]acetylcholine in isolated rat diaphragm muscles. The Journal of Physiology. 1970;206(1):145–66
  9. Nachmansohn D., Machado A.L. The formation of acetylcholine. A new enzyme choline acetylase. J. Neurophysiol. 1943;6:397–403
  10. Hoffbauer F.W., Zaki F.G. Choline deficiency in baboon and rat compared. Arch. Pathol. 1965;79:364–369
  11. Zeisel S.H., Da Costa K.A., Franklin P.D., Alexander E.A., Lamont J.T., Sheard N.F., Beiser A. Choline, an essential nutrient for humans. FASEB J. 1991;5(7):2093–2098
  12. English BA., Webster AA. Acetylcholinesterase and its Inhibitors. Primer on the Autonomic Nervous System. Elsevier; 2012. p. 631–3.
  13. M.R. Picciotto, B.J. Caldarone, S.L. King, V. ZachariouNicotinic receptors in the brain. Links between molecular biology and behavior Neuropsychopharmacology, 22 (2000), pp. 451-465
  14. J. WessNovel insights into muscarinic acetylcholine receptor function using gene targeting technology Trends Pharmacol. Sci., 24 (2003), pp. 414-420
  15. C.L. Douglas, H.A. Baghdoyan, R. Lydic. Postsynaptic muscarinic M1 receptors activate prefrontal cortical EEG of C57BL/6J mouse J. Neurophysiol., 88 (2002), pp. 3003-3009
  16. CloseM. Raiteri, R. Leardi, M. MarchiHeterogeneity of presynaptic muscarinic receptors regulating neurotransmitter release in the rat brain J. Pharmacol. Exp. Ther., 228 (1984), pp. 209-214
  17. M.J. Higley, G.J. Soler-Llavina, B.L. Sabatini. Cholinergic modulation of multivesicular release regulates striatal synaptic potency and integration Nat. Neurosci., 12 (2009), pp. 1121-1128
  18. Z. Gil, B.W. Connors, Y. AmitaiDifferential regulation of neocortical synapses by neuromodulators and activity

Neuron, 19 (1997), pp. 679-686

  1. W. Zhang, M. Yamada, J. Gomeza, A.S. Basile, J. WessMultiple muscarinic acetylcholine receptor subtypes modulate striatal dopamine release, as studied with M1-M5 muscarinic receptor knock-out mice J. Neurosci., 22 (2002), pp. 6347-6352
  2. D.A. McCormick, D.A. PrinceTwo types of muscarinic response to acetylcholine in mammalian cortical neurons Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82 (1985), pp. 6344-6348
  3. J.P. Changeux, D. Bertrand, P.J. Corringer, S. Dehaene, S. Edelstein, C. Léna, N. Le Novère, L. Marubio, M. Picciotto, M. ZoliBrain nicotinic receptors: structure and regulation, role in learning and reinforcement Brain Res. Brain Res. Rev., 26 (1998), pp. 198-216
  4. M.R. Picciotto, B.J. Caldarone, D.H. Brunzell, V. Zachariou, T.R. Stevens, S.L. KingNeuronal nicotinic acetylcholine receptor subunit knockout mice: physiological and behavioral phenotypes and possible clinical implications Pharmacol. Ther., 92 (2001), pp. 89-108
  5. Close D.S. McGehee, M.J. Heath, S. Gelber, P. Devay, L.W. Role Nicotine enhancement of fast excitatory synaptic transmission in CNS by presynaptic receptors Science, 269 (1995), pp. 1692-1696
  6. S. WonnacottPresynaptic nicotinic ACh receptors.Trends Neurosci., 20 (1997), pp. 92-98
  7. Picciotto MR., Higley MJ., Mineur YS. Acetylcholine as a Neuromodulator: Cholinergic Signaling Shapes Nervous System Function and Behavior. Neuron. (2012);76(1):116–29
  8. Buccafusco, J. J. (2004). The cholinergic hypothesis — past and present. In Cognitive Enhancing Drugs (pp. 1–10)
  9. Gallelli, L. Choline alphoscerate pharmacology and its role in the treatment of cognitive impairment related to neurological disorders. (2011).
  10. Parnetti L, Mignini F, Tomassoni D, Traini E, Amenta F. Cholinergic precursors in the treatment of cognitive impairment of vascular origin: ineffective approaches or need for re-evaluation? J Neurol Sci (2007); 257:264-269
  11. Smith SW, Weiss SB, Kennedy EP. The enzymatic dephosphorylation of phosphatidic acids. J Biol Chem (1957);228, 915-922
  12. Sigala S, Imperato A, Rizzonelli P, Casolini P, Missale C, Spano P. L-alpha glycerylphosphorylcholine antagonizes scopolamine-induced amnesia and enhances hippocampal cholinergic transmission in the rat. Eur J Pharmacol (1992);211:351-358
  13. Bronzetti E, Felici L, Zaccheo D, Amenta F. Age-related anatomical changes in the rat hippocampus: retardation by choline alfoscerate treatment. Arch Gerontol Geriatr (1991);13:167-178
  14. Parnetti L, Amenta F, Gallai V. Coline alphoscerate in cognitive decline and in acute cerebrovascular disease: an analysis of published clinical data. Mech Ageing Dev (2001);122:2041-2055
  15.  Amenta F, Di Tullio MA, Tomassoni D. The cholinergic approach for the treatment of vascular dementia: evidence from pre-clinical and clinical studies. Clin Exp Hypertens (2002);24:697-713
  16. De Jesus Moreno Moreno M. Cognitive improvement in mild-to-moderate Alzheimer’s dementia after treatment with acetylcholine precursor choline alfoscerate: a multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Clin Ther (2003);25:178-193
  17. D’Orlando KJ., Sandage BW Jr. Citicoline (CDP-Choline): Mechanisms of action and effects in ischemic brain injury. Neurological Research. (1995);17(4):281–4
  18. Kennedy EP, Weiss SB . The function of cytidine coenzymes in the biosynthesis of phospholipids . ) Bioi Chern (1956); 222:193 214
  19. Secades JJ. Citicoline: pharmacological and clinical review, 2010 update. Rev Neurol. (2011);52(suppl 2):S1–S62.
  20. Wurtman RJ., Regan M., Ulus I., Yu L. Effect of oral CDP-choline on plasma choline and uridine levels in humans. Biochemical Pharmacology. 2000;60(7):989–92
  21. Cansev, M., Watkins, C. J., van der Beek, E. M., & Wurtman, R. J. (2005). Oral uridine-5′-monophosphate (UMP) increases brain CDP-choline levels in gerbils. Brain Research, 1058(1–2), 101–108.
  22. Ulus, I. H., Watkins, C. J., Cansev, M., & Wurtman, R. J. (2006). Cytidine and Uridine Increase Striatal CDP-Choline Levels Without Decreasing Acetylcholine Synthesis or Release. Cellular and Molecular Neurobiology, 26(4–6), 561–575.
  23. Hofmann, M., & Hock, C. (2001). Alzheimer’s Disease: Antidementive Drugs. In International Encyclopedia of the Social & Behavioral Sciences (pp. 418–423)..
  24. Fulton, B., & Benfield, P. (1996). Galanthamine. Drugs & Aging, 9(1), 60–65.
  25. Kowal, N. M., Ahring, P. K., Liao, V. W. Y., Indurti, D. C., Harvey, B. S., O’Connor, S. M., Chebib, M., Olafsdottir, E. S., & Balle, T. (2018). Galantamine is not a positive allosteric modulator of human α4β2 or α7 nicotinic acetylcholine receptors. British Journal of Pharmacology, 175(14), 2911–2925.
  26. Tariot, P. N., Solomon, P. R., Morris, J. C., Kershaw, P., Lilienfeld, S., & Ding, C. (2000). A 5-month, randomized, placebo-controlled trial of galantamine in AD. Neurology, 54(12), 2269–2276.
  27. Wilcock, G. K., Lilienfeld, S., & Gaens, E. (2000). Efficacy and safety of galantamine in patients with mild to moderate Alzheimer’s disease: multicentre randomised controlled trial. BMJ, 321(7274), 1445–1445.
  28. Bozyczko-Coyne, D., & Williams, M. (2007). Neurodegeneration. In Comprehensive Medicinal Chemistry II (pp. 193–228).
  29. Bickel, U., Thomsen, T., Weber, W., Fischer, J. P., Bachus, R., Nitz, M., & Kewitz, H. (1991). Pharmacokinetics of galanthamine in humans and corresponding cholinesterase inhibition. Clinical Pharmacology and Therapeutics, 50(4), 420–428.
  30. Bessho, T & Takashina, K & Tabata, Rika & Ohshima, C & Chaki, H & Yamabe, H & Egawa, M & Tobe, A & Saito, K.-I. (1996). Effect of the Novel High Affinity Choline Uptake Enhancer 2-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2,3-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydrofuro[2,3-b]quinolin- 4-yl)acetoamide on Deficits of Water Maze Learning in Rats. Arzneimittel-Forschung. 46. 369-73.
  31. Bessho, T., Takashina, K., Eguchi, J., Komatsu, T., & Saito, K.-I. (2008). MKC-231, a choline-uptake enhancer: (1) long-lasting cognitive improvement after repeated administration in AF64A-treated rats. Journal of Neural Transmission, 115(7), 1019–1025.
  32. Zhao, X., Kuryatov, A., Lindstrom, J. M., Yeh, J. Z., & Narahashi, T. (2001). Nootropic Drug Modulation of Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors in Rat Cortical Neurons. Molecular Pharmacology, 59(4), 674–683.
  33. Narahashi, T., Moriguchi, S., Zhao, X., Marszalec, W., & Yeh, J. Z. (2004). Mechanisms of Action of Cognitive Enhancers on Neuroreceptors. Biological & Pharmaceutical Bulletin, 27(11), 1701–1706.
  34. Robinson, R. G., M. D., Jorge, R. E., M. D., & Clarence-Smith, K., M. D. ,. Ph. D. (2008). Double-Blind Randomized Treatment of Poststroke Depression Using Nefiracetam. The Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences, 20(2), 178–184.
  35. Robinson, R. G., M. D., Jorge, R. E., M. D., Clarence-Smith, K., M. D. ,. Ph. D., & Starkstein, S., M. D. (2009). Double-Blind Treatment of Apathy in Patients with Poststroke Depression Using Nefiracetam. The Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences, 21(2), 144–151.
  36. Rowntree, D. W., Nevin, S., & Wilson, A. (1950). The Effects of Diisopropylfluorophosphonate in Schizophrenia and Manic Depressive Psychosis. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 13(1), 47–62.
  37. Gershon, S., & Shaw, F. H. (1961). Psychiatric Sequelae of Chronic Exposure to Organophosphorus Insecticides. The Lancet, 277(7191), 1371–1374.
  38. Bowers, M. B., JR., Goodman, E., & Sim, V. M. (1964). Some Behavioral Changes in Man Following Anticholinesterase Administration.  The Journal of Nervous and Mental Disease, 138(4), 383–389.
  39. Janowsky, David S., Khaled El-Yousef, M., Davis, John M., Hubbard, B., & Sekerke, H. J. (1972). Cholinergic Reversal of Manic Symptoms. The Lancet, 299 (7762), 1236–1237.
  40. Carroll, Bernard J., Frazer, A., Schless, A., & Mendels, J. (1973). Cholinergic Reversal of Manic Symptoms. The Lancet, 301(7800), 427–428.
  41. Davis, K. L. (1978). Physostigmine in Mania. Archives of General Psychiatry, 35(1), 119.
  42. Janowsky, D. S., Risch, S. C., Judd, L. L., Huey, L. Y., & Parker, D. C. (1985). Brain Cholinergic Systems and the Pathogenesis of Affective Disorders. In Central Cholinergic Mechanisms and Adaptive Dysfunctions (pp. 309–333). Springer US.
  43. Risch, S. C., Kalin, N. H., & Janowsky, D. S. (1981). Cholinergic Challenges in Affective Illness. Journal of Clinical Psychopharmacology, 1(4), 186–192.
  44. Risch, S., Cohen, R., Janowsky, D., Kalin, N., & Murphy, D. (1980). Mood and behavioral effects of physostigmine on humans are accompanied by elevations in plasma beta-endorphin and cortisol. Science, 209(4464), 1545–1546.
  45. Reynolds, C. F., Butters, M. A., Lopez, O., Pollock, B. G., Dew, M. A., Mulsant, B. H., Lenze, E. J., Holm, M., Rogers, J. C., Mazumdar, S., Houck, P. R., Begley, A., Anderson, S., Karp, J. F., Miller, M. D., Whyte, E. M., Stack, J., Gildengers, A., Szanto, K., … DeKosky, S. T. (2011). Maintenance Treatment of Depression in Old Age. Archives of General Psychiatry, 68(1), 51.
  46. Katona, C. (2009). Does depression predict donepezil response in MCI? Nature Reviews Neurology, 5(11), 585–586.
  47. Altinyazar, V., Sirin, F. B., Sutcu, R., Eren, I., & Omurlu, I. K. (2016). The Red Blood Cell Acetylcholinesterase Levels of Depressive Patients with Suicidal Behavior in an Agricultural Area. Indian Journal of Clinical Biochemistry, 31(4), 473–479.
  48. El-Yousef, M. K., Janowsky, D. S., Davis, J. M., & Rosenblatt, J. E. (1973). Induction of Severe Depression by Physostigmine in Marijuana Intoxicated Individuals*. Addiction, 68(4), 321–325.
  49. Janowsky, D. S., Risch, S. C., Kennedy, B., Ziegler, M., & Huey, L. (1986). Central muscarinic effects of physostigmine on mood, cardiovascular function, pituitary and adrenal neuroendocrine release. Psychopharmacology, 89(2), 150–154.
  50. Mineur, Y. S., Obayemi, A., Wigestrand, M. B., Fote, G. M., Calarco, C. A., Li, A. M., & Picciotto, M. R. (2013). Cholinergic signaling in the hippocampus regulates social stress resilience and anxiety- and depression-like behavior. Proceedings of the National Academy of Sciences, 110(9), 3573–3578. 
  51. Oral scopolamine augmentation in moderate to severe major depressive disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled study.
  52. Higley, M. J., & Picciotto, M. R. (2014). Neuromodulation by acetylcholine: examples from schizophrenia and depression. Current Opinion in Neurobiology, 29, 88–95. 
  53. Laplante, F., Sibley, D. R., & Quirion, R. (2004). Reduction in Acetylcholine Release in the Hippocampus of Dopamine D5 Receptor-Deficient Mice. Neuropsychopharmacology, 29(9), 1620–1627.
  54. Mark, G. P., Rada, P. V., & Shors, T. J. (1996). Inescapable stress enhances extracellular acetylcholine in the rat hippocampus and prefrontal cortex but not the nucleus accumbens or amygdala. Neuroscience, 74(3), 767–774.
  55. Whalen, P., Kapp, B., & Pascoe, J. (1994). Neuronal activity within the nucleus basalis and conditioned neocortical electroencephalographic activation. The Journal of Neuroscience, 14(3), 1623–1633.
  56. Schulz, J. M., & Reynolds, J. N. J. (2013). Pause and rebound: sensory control of cholinergic signaling in the striatum. Trends in Neurosciences, 36(1), 41–50.
  57. Dulawa, S. C., & Janowsky, D. S. (2018). Cholinergic regulation of mood: from basic and clinical studies to emerging therapeutics. Molecular Psychiatry, 24(5), 694–709. 
  58. Yerevanian, B. I., Woolf, P. D., & Iker, H. P. (1983). Plasma ACTH levels in depression before and after recovery: Relationship to the dexamethasone suppresion test. Psychiatry Research, 10(3), 175–181.
  59. Young, E. A., & Ribeiro, S. C. (2006). Sex differences in the ACTH response to 24H metyrapone in depression. Brain Research, 1126(1), 148–155. 
  60. Carroll, B. J., Cassidy, F., Naftolowitz, D., Tatham, N. E., Wilson, W. H., Iranmanesh, A., Liu, P. Y., & Veldhuis, J. D. (2007). Pathophysiology of hypercortisolism in depression. Acta Psychiatrica Scandinavica, 115(s433), 90–103.
  61. Axelson, D. A., Doraiswamy, P. M., McDonald, W. M., Boyko, O. B., Tupler, L. A., Patterson, L. J., Nemeroff, C. B., Ellinwood, E. H., Jr., & Krishnan, K. R. R. (1993). Hypercortisolemia and hippocampal changes in depression. Psychiatry Research, 47(2),
  62. Kaufer, D., Friedman, A., Seidman, S., & Soreq, H. (1999). Anticholinesterases induce multigenic transcriptional feedback response suppressing cholinergic neurotransmission. Chemico-Biological Interactions, 119–120, 349–360.
  63. Shaked, I., Zimmerman, G., & Soreq, H. (2008). Stress-induced Alternative Splicing Modulations in Brain and Periphery. Annals of the New York Academy of Sciences, 1148(1), 269–281.
  64. Rubin, R. T., Rhodes, M. E., Miller, T. H., Jakab, R. L., & Czambel, R. K. (2006). Sequence of pituitary–adrenal cortical hormone responses to low-dose physostigmine administration in young adult women and men. Life Sciences, 79(24), 2260–2268.
  65. Rubin, R. T., O’Toole, S. M., Rhodes, M. E., Sekula, L. K., & Czambel, R. K. (1999). Hypothalamo–pituitary–adrenal cortical responses to low-dose physostigmine and arginine vasopressin administration: sex differences between major depressives and matched control subjects. Psychiatry Research, 89(1), 1–20.
  66. Modell, S., & Lauer, C. J. (2007). Rapid eye movement (REM) sleep: An endophenotype for depression. Current Psychiatry Reports, 9(6), 480–485.
  67. Palagini, L., Baglioni, C., Ciapparelli, A., Gemignani, A., & Riemann, D. (2013). REM sleep dysregulation in depression: State of the art. Sleep Medicine Reviews, 17(5), 377–390.
  68. Modell, S., Ising, M., Holsboer, F., & Lauer, C. J. (2005). The Munich Vulnerability Study on Affective Disorders: Premorbid Polysomnographic Profile of Affected High-Risk Probands. Biological Psychiatry, 58(9), 694–699.
  69. Giles, D. E., Kupfer, D. J., Roffwarg, H. P., Rush, A. J., Biggs, M. M., & Etzel, B. A. (1989). Polysomnographic parameters in first-degree relatives of unipolar probands. Psychiatry Research, 27(2), 127–136. 
  70. Sitaram, N., Nurnberger, J., Gershon, E., & Gillin, J. (1980). Faster cholinergic REM sleep induction in euthymic patients with primary affective illness. Science, 208(4440), 200–202.
  71. Gillin, J. C., Sitaram, N., Mendelson, W. B., & Wyatt, R. J. (1978). Physostigmine alters onset but not duration of REM sleep in man. Psychopharmacology, 58(1), 111–114.
  72. Schredl, M., Weber, B., Leins, M.-L., & Heuser, I. (2001). Donepezil-induced REM sleep augmentation enhances memory performance in elderly, healthy persons. Experimental Gerontology, 36(2), 353–361.
  73. Lauriello, J., Kenny, W. M., Sutton, L., Golshan, S., Ruiz, C., Kelsoe, J., Rapaport, M., & Christian Gillin, J. (1993). The cholinergic REM sleep induction test with pilocarpine in mildly depressed patients and normal controls. Biological Psychiatry,
  74. Kim, E.-J., & Jeong, D.-U. (1999). Transdermal Scopolamine Alters Phasic REM Activity in Normal Young Adults. Sleep, 22(4), 515–520. 

1 thought on “Związki nootropowe modulujące metabolizm acetylocholiny jako potencjalne induktory zaburzeń psychiatrycznych.

  1. Nie wiem co autor chciał przekazać. Poteoretyzował jak większość i poszedł. Temat niewyczerpany.

Zostaw odpowiedź

Twój adres mailowy nie zostanie opublikowany. Wymagane pola są oznaczone *