Wielu z Was zastanawia się, skąd wzięło się tak duże zainteresowanie związkami peptydowymi. W bardzo dużym uproszczeniu: jeżeli chcemy wywrzeć określony efekt farmakologiczny, to istnieje duża szansa na to, że jesteśmy w stanie załatwić sprawę odpowiednim peptydem. Elastyczność i specyficzność farmakologiczna związków peptydowych jest niemalże nieograniczona. Dodatkowym czynnikiem, który wpłynął na wzrost popularności peptydów, jest postęp w metodach ich produkcji. Wystarczy wymyślić sekwencję peptydu, a ktoś w laboratorium zajmie się jego syntezą.

Zalety peptydów

Wady peptydów

+ efektywność działania

– niestabilne chemicznie i fizycznie

+ wysoka selektywność

– podatne na utlenienia i hydrolizę

+ łatwy do przewidzenia metabolizm

– mogą być immunogenne

+ praktycznie zerowa toksyczność

– zazwyczaj niemożliwe jest ich podanie doustne

Peptydy wykazują bardzo dużo kluczowych zalet, jednak nie są pozbawione wad. Łatwo zauważyć, że głównymi wadami peptydów są ich właściwości fizykochemiczne oraz to, że ich podanie odbywa się zazwyczaj drogą parenteralną. Aktualnie wiemy, że można uzyskać zdecydowanie bardziej stabilne formy peptydów w porównaniu do ich „gołych” i natywnych odpowiedników. Co więcej, stabilizacja związku peptydowego nie oznacza jedynie poprawy jego cech fizykochemicznych, ale może umożliwić podanie go w formie doustnej.

Peptydy doustne

Podanie per os jest najbardziej powszechną z metod administracji leków, wobec czego poświęcimy jej więcej uwagi. Pomimo ogromnej popularności droga ta nie jest odpowiednia dla związków o budowie peptydowej. Główny powód takiego stanu rzeczy jest dość prozaiczny – podane doustnie peptydy są łatwo degradowane przez enzymy (peptydazy), które są obecne w przewodzie pokarmowym (i nie tylko). Dodatkowo, związki peptydowe wykazują bardzo niską zdolność do przenikania przez błony komórkowe nabłonka jelit, co stanowi kolejną przeszkodę [1][2]. Co możemy zrobić, aby doustne podanie peptydu okazało się skuteczne? Oto niektóre z metod:

  • Równoległe podanie peptydu i inhibitorów proteaz. Założenie tej metody jest proste. Wraz z peptydem podajemy związki, które będą hamowały działanie enzymów proteolitycznych. Niestety, metoda ta nie jest pozbawiona wad. Długotrwałe podawanie inhibitorów enzymatycznych może doprowadzić do absorpcji niepożądanych białek, zaburzenia ich trawienia oraz nadmiernej stymulacji wydzielania proteaz na drodze sprzężenia zwrotnego [3].
  • Celowe zwiększenie przepuszczalności połączeń ścisłych (ang. tight-junctions). Metoda ta ma na celu umożliwienie transportu związków makromolekularnych, jakimi są niektóre peptydy, przez błony komórkowe [4]. Przykładami związków, które prowadzą do „poluzowania” tight-junctions są m.in. chitosan [5] czy PZ-peptyd [6]. Warto nadmienić, że takie zwiększenie przepuszczalności nie jest procesem wybiórczym wobec peptydów, co potencjalnie może umożliwić wnikanie niepożądanych związków chemicznych obecnych w przewodzie pokarmowym [4][7].
  • Użycie aminokwasów zasadowych (np. argininy, lizyny, ornityny). Stosunkowo mało znana metoda, jednak zastosowanie jej w przypadku BPC-157 okazało się bardzo skutecznym rozwiązaniem. Peptyd poddawany jest reakcji z aminokwasem zasadowym (w przypadku BPC-157 jest to L-arginina), co znacząco zwiększa jego generalną stabilność oraz umożliwia podanie go drogą doustną [8]. Dodatkowym czynnikiem, który zwiększa biodostępność BPC-157, jest obecny w formulacji D-mannitol (możliwe jest zastosowanie innych cukrów np. trehalozy czy sorbitolu) [8].

Spray do nosa

Wiemy, że związki o budowie peptydowej mogą być podawane donosowo, przy czym metoda ta wydaje się być szczególnie korzystna dla związków o charakterze nootropowym. Jedną z głównych zalet tej drogi podania jest ominięcie czynnika limitującego, jaki stanowi bariera krew-mózg (BBB, ang. blood-brain barrier) [9]. Podany w ten sposób peptyd trafia bezpośrednio do miejsca docelowego tj. mózgowia. Jest to niezwykle ważna kwestia, ponieważ podanie na śluzówkę nosa peptydu, którego miejscem uchwytu jest „jakieś” miejsce w mózgu, może stanowić metodę dużo bardziej skuteczną, niż podanie go w formie iniekcji, którą uznaje się za najpewniejszą i gwarantującą najwyższą z możliwych biodostępności (nie dochodzi do potencjalnej degradacji peptydu w krwiobiegu) [10].

Niewątpliwymi wadami tej formy podania jest możliwość podrażnienia błony śluzowej oraz zakończeń nerwowych w obrębie nosa [11], a także możliwość rozłożenia peptydu przez peptydazy i proteazy obecne w śluzówce [12] (prawdopodobieństwo dużo mniejsze niż przy podaniu per os). Innym z możliwych problemów z donosowymi peptydami (niestabilizowanymi) jest ich podatność na hydrolizę podczas długotrwałego przechowywania w formie roztworu. Roztwory wodne peptydów muszą być koniecznie przechowywane w lodówce.

Podanie pod język

Podanie podjęzykowe jest ostatnią z omawianych metod administracji peptydów. Podobnie jak w przypadku podania donosowego – metoda ta pozwala na uniknięcie rozkładu peptydu przez enzymy trawienne oraz znosi efekt pierwszego przejścia. W tym wypadku absorpcja związku peptydowego odbywa się na zasadzie transportu pasywnego (błona śluzowa pod językiem charakteryzuje się relatywnie wysoką przepuszczalnością) [13]. Z uwagi na to, że jest to najmniej poznana metoda podawania peptydów, musimy trochę poteoretyzować. Wydaje się, że podanie podjęzykowe będzie najlepszą metodą podawania krótkich peptydów, które charakteryzują się dobrą rozpuszczalnością w wodzie. Teoretycznie bardzo dobrym kandydatami do podania podjęzykowego wydają się być np. epitalon (4 aminokwasy) oraz GHK-Cu (3 aminokwasy). Peptydy te są na tyle krótkie, że ich transport przez błonę śluzową jamy ustnej najprawdopodobniej będzie przebiegał w sposób efektywny.

(Nie)skazani na igłę

Jak widać podanie peptydów nie musi odbywać się tylko i wyłącznie przy pomocy iniekcji. Nieinwazyjne metody podania peptydów są niewątpliwie bardziej przystępne i zdecydowanie mniej upierdliwe od kłucia się, którego można uniknąć. Nie możemy jednak popadać w skrajności i musimy być świadomi tego, że iniekcyjne peptydy nieprędko odejdą w odstawkę.

Opracowali:

  • Patryk Kowalski – pasjonat, twórca i redaktor sarmpedia.pl, redaktor hqpeptides.com i sterydiany.pl
  • Donat Janeta – magister farmacji i pasjonat, prelegent wielu konferencji naukowych

Najlepszej jakości peptydy znajdziesz tutaj:
www.hqpeptides.com

Literatura:

1. Mahato, R. I., Narang, A. S., Thoma, L., & Miller, D. D. (2003). Emerging Trends in Oral Delivery of Peptide and Protein Drugs. Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 20(2–3), 153–214.
2. Hamman, J. H., Enslin, G. M., Kotz, A. F. (2005). Oral Delivery of Peptide Drugs. BioDrugs, 19(3), 165–177.
3. Shah, R. B., Ahsan, F., & Khan, M. A. (2002). Oral Delivery of Proteins: Progress and Prognostication. Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 19(2), 135–170.
4. Salamat-Miller, N., & Johnston, T. P. (2005). Current strategies used to enhance the paracellular transport of therapeutic polypeptides across the intestinal epithelium. International Journal of Pharmaceutics, 294(1–2), 201–216.
5. Prego, C., García, M., Torres, D., Alonso, M. J. (2005). Transmucosal macromolecular drug delivery. Journal of Controlled Release, 101(1–3), 151–162.
6. Yen, W.-C. and Lee, V.H.L. (1995) Penetration enhancement effect of Pz-peptide, a paracellularly transported peptide, in rabbit intestinal segments and Caco-2 cell monolayers. J. Control. Release 36, 25–37
7. Ward, P. D., Tippin, T. K., Thakker, D. R. (2000). Enhancing paracellular permeability by modulating epithelial tight junctions. Pharmaceutical Science & Technology Today, 3(10), 346–358.
8. New stable pentadecapeptide salts, a process for preparation thereof, a use thereof in the manufacture of pharmaceutical preparations and a use thereof in therapy (WO2014142764A1)
9. Lochhead, J. J., Thorne, R. G. (2012). Intranasal delivery of biologics to the central nervous system. Advanced Drug Delivery Reviews, 64(7), 614–628.
10. Banks, W. A., During, M. J., Niehoff, M. L. (2004). Brain Uptake of the Glucagon-Like Peptide-1 Antagonist Exendin(9-39) after Intranasal Administration. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 309(2), 469–475.
11. Gizurarson, S. (2012). Anatomical and Histological Factors Affecting Intranasal Drug and Vaccine Delivery. Current Drug Delivery, 9(6), 566–582.
12. Illum, L. (2003). Nasal drug delivery—possibilities, problems and solutions. Journal of Controlled Release, 87(1–3), 187–198.
13. Senel, S., Kremer, M., Katalin, N., Squier, C. (2001). Delivery of Bioactive Peptides and Proteins Across Oral (Buccal) Mucosa. Current Pharmaceutical Biotechnology, 2(2), 175–186.

Zostaw odpowiedź

Your email address will not be published.Required fields are marked *